英国のエリート管理者集団が、一度も治療を受けず、検出不能なウイルス量を抱えている32人を発見

Dec 09, 2023

2017年以来、英国の研究者らは32人の「エリートコントローラー」（HIVとともに生きていて、抗レトロウイルス療法（ART）を受けずに検出不可能なウイルス量を維持できる稀な個人）からなるグループを特定しており、時間の経過とともにさらに多くのコントローラーが見つかると期待している。彼らはまた、HIV検査の結果があいまいだった別の10人を、結局のところHIVに感染していないということで安心させることができた。

IDRIS (Indeterminate Retrovirus Infection Service) コラボレーションは、インペリアルカレッジロンドンを拠点とする紹介サービスであり、2 つの目的があります。 1つ目は、検出可能なウイルス量オフ治療を受けておらず、HIV抗体検査の結果があいまいな可能性がある人々のHIV感染を確認または除外することです。 2つ目は、これらの「エリート管理者」がどのようにして治療を受けずにHIVを抑制し続けているのかを研究することです。これは、科学者がこの偉業を他の人でも再現でき、さらには機能的な治療法、つまり体内からすべての HIV を排除する必要はなく、永久的に抑制し続ける治療法を達成できることを期待してのことです。

IDRIS の最初の 4 年間、2017 年から 2021 年には、HIV 抗体の状態が不明で、ウイルス量が継続的に 20 コピー/ml 未満である 42 人が HIV クリニックから紹介されました。この 4 年間に、英国では 17,904 人が HIV 検査で陽性反応を示しました。したがって、この数字は、陽性反応検査結果全体の 0.18%、つまり 560 人に 1 人に相当します。しかし、これらがイギリス国内でエリートコントローラー、あるいはARTを終了した場合は治療後コントローラーになれる可能性のある人の総数ではない可能性が高いことを強調することが重要です。

遺伝情報が保存されている細胞の核内の物質。

タンパク質合成の遺伝的指示を伝える化学構造。 DNA は細胞の主要な遺伝物質ですが、HIV などの一部のウイルスの遺伝物質は RNA です。

HIV とともに生きる少数の人々は、異常に長期間抗レトロウイルス治療を受けなくても HIV の複製を制御することができます。定義はさまざまですが、エリートコントローラーは通常、ウイルス量が 50 コピー未満に留まっている人と定義されます。ただし、HIV はエリートコントローラーでも複製し続けるため、CD4 数が減少しているエリートコントローラーや HIV 関連の合併症を発症しているエリートコントローラーには ART が推奨されます。エリートコントローラーとウイルス感染コントローラーは、HIV コントローラーとして知られるより大きなグループのメンバーです。 HIV コントローラーの約半数は、長期的に HIV を進行させない人であるとも言えます。

「不確定」とは、テストで明確な陰性または陽性の結果が得られなかったことを意味します。 HIV 検査結果が不確定な人は、HIV 感染の初期段階にある可能性があります。この期間は、HIV 検査で陰性と陽性の間の結果が示される可能性があります。あるいは、その人は HIV に感染しておらず、別のウイルス感染または血液中の非特異的抗体によって引き起こされる不確定な結果である可能性もあります。

一部の白血球の表面にある分子。これらの細胞の中には、外来生物に感染した他の細胞を殺すことができるものもあります。

IDRISの共同コーディネーターであるサラ・フィドラー教授はエイズマップに次のように語った。「推奨にもかかわらずARTを開始しないことを選択した人々がいる紹介のみを私たちが確認しています。したがって、ARTを開始した自発的な管理者がさらに多くいる可能性があります。そして、私たちの専門家に紹介された人だけが表示されます」「大規模なセンター全体から、または英国保健安全庁を通じてサービスを受けています。クリニックによっては、そのような症例を独自に臨時ベースで管理しているため、ART を受けていないすべての管理者さえも診ていないのは間違いありません。」

また、IDRIS は「コントローラー」の厳密な定義を使用しています。これは、抗レトロウイルス療法 (ART) を受けていない、少なくとも 6 か月の間隔を置いて 20 未満のウイルス量が少なくとも 2 つある人です。

標準的に受け入れられている定義はありませんが、「HIV コントローラー」とは、一般に、ART を受けていなくても、高い CD4 数を維持し、ウイルス量は検出可能だが低い、または断続的に検出できないウイルス量を持っている人のことです。「エリートコントローラー」は、高い CD4 数を維持し、ウイルス量が継続的に検出不能です (定義は異なりますが、多くの場合 40 未満)。「例外的なエリートコントローラー」とは、超高感度検査でも持続的に検出できないウイルス量を有し、HIV 保有者を構成する中央記憶 T 細胞に検出可能なプロウイルス HIV DNA を持たない可能性がある人のことです。カリフォルニアのロリーン・ウィレンバーグのようなさらに稀なエリートは、複製可能なHIVを体から完全に排除し、自己治癒を達成するという究極の目標を達成したようだが、これまでに発見されたのは9人以下だ。

IDRIS コホートの現在のメンバーのほとんどは、2017 年よりもずっと前に最初に HIV 陽性反応を示していました。最初の HIV 検査陽性 (または曖昧な) から IDRIS による HIV ステータスの確認 (または撤回) までの平均期間は 6 ～ 7 年でした。また、HIV 感染ステータスが不明のまま 20 年以上待っている人もいます。

「不確定」にはいくつかの意味があるかもしれません。性的医療クリニックで使用される最初の HIV 検査は現在、抗体/抗原検査です。これは、HIV 感染に対する免疫系の反応だけでなく、抗体が検出される前に出現する特定のウイルスタンパク質も検出することを意味します。誰かの結果がどちらかに対して陽性だった場合、通常は別のメーカーによる 2 回目の ELISA 検査が行われます。この 2 番目のテストで否定的な結果が得られた場合、結果は「不確定」または「曖昧」になります。

これは、最初の結果が偽陽性であったことを意味する可能性が高く、これは単純な検査ミスから、B 型肝炎や C 型肝炎などの特定の感染症、関節リウマチなどの自己免疫疾患に至るまで、いくつかの理由で発生する可能性があります。しかし、PrEPを服用しているにもかかわらずHIVに感染している人に時折見られるように、非常に低レベルの感染を意味する場合もあります。

HIV の結果を確認するための次のステップは、以前はウエスタンブロット検査でした。これは単一の HIV タンパク質 (通常は合計 9 つ) を検出するため、ELISA よりも特異的です。ウェスタンブロット検査で 3 つ以上のタンパク質が検出された場合、その結果は感染の証拠とみなされます。ウェスタンブロットで明確な結果が得られるまでには、感染後最大 90 日かかる場合があるため、ウェスタンブロットは標準的な確認検査としては使用されなくなりました。ただし、ELISA があいまいな結果を与える場合には、依然として役立ちます。

保健安全保障局が実施したウェスタンブロットの結果では、42 サンプルのうち 2 サンプルを除くすべてで HIV 感染を確認または除外することができました。インペリアル・カレッジ自身の研究室では、血漿中の HIV RNA の 1 コピー/ml と 200,000 個の白血球中の DNA の 1 コピーを検出できる超高感度の社内アッセイで患者のサンプルも検査されました。

42人のうち、10人はHIV感染が否定されていた。ウェスタンブロット検査ではHIV抗体を持たないことが判明し、HIV RNAやDNAも検出できなかった。これらの人々の多くにとって、これにより、自分の HIV 感染状況についての長年の不確実性が解消されました。

IDRISチームは論文の中で、標準的な確認検査としてウェスタンブロットの使用を中止したことで、不確定なHIV検査を解決するためのプロトコルにギャップが残った可能性があるとコメントしている。

サラ・フィドラー氏は、「人々が最初に不確定なHIV抗体検査を受けた場合、診療所はHIV抗体検査に影響を与えると報告されている他の多くの感染症や自己免疫疾患の検査を行うことになります。検査にはたくさんあり、検査には2～3年かかることもあります。」と述べています。多くの場合、この 2 ～ 3 年間の検査は私たちの診療所に来る前に行われており、ウェスタンブロットと HIV DNA が陰性のままであれば、通常、ほとんどの人の状態を確認できます。」

残りの 20 個はクラシックエリートコントローラーでした。確認用のウェスタンブロット検査は陽性でしたが、ウイルス量は20未満を維持していました。しかし、それらは「分子陽性」でした。これは、HIV RNAとDNAがPCR検査で検出できることを意味します。

そして、「例外的なエリート管制官」のカテゴリーに当てはまる可能性のある人がさらに10人います。彼らはウイルス学的に検出不可能性を維持していましたが、また（少なくとも当初は – 以下を参照）、血漿または細胞から HIV RNA または DNA は検出されませんでした。しかし、ウェスタンブロットは依然として陽性でした。

これにより、IDRIS 研究者が使用した定義に基づいて、抗体検査が依然として不確定であり、あいまいな結果が得られたため、HIV 陽性または陰性として分類できなかった 2 人だけが残りました。

「基本的に、ウェスタンブロットでは3つ以上のバンドはなく、検出可能な血漿RNAもありませんでした（後に1つがRNA陽性であると検査されました）」とサラ・フィドラーはコメントした。「HIV DNA の存在により、感染を排除することが困難になります。」

この 2 人を除く、他の 40 人のコホートメンバーの特徴から、コントローラーと HIV 陰性メンバーの間の明らかな違いが明らかになりましたが、検出可能な HIV RNA/DNA を持ったコントローラーと持たないコントローラーの間では明らかな違いはありませんでした。管理者の半数以上が女性で、コホート全体および管理者の間で黒人民族の人々（両方のケースで57％）が白人（コホート全体の22.5％、管理者の20％）よりも多かった。

これは英国の他の HIV 感染者グループの人口統計とは少し異なりますが、その理由は推測することしかできません。エストロゲンはウイルス抑制剤として作用するらしく、女性は男性よりもウイルス量が少ない傾向にあることは確立された事実であり、これまでのところ少数の機能的治療法の大半は女性で報告されている。コホート内の黒人の数が多いのは、非Bサブタイプの毒性の自然変動による可能性があると著者らは示唆している。

しかし、HIV 陰性グループは他の点でコントローラーとは大きく異なっていました。彼らははるかに若く、年齢中央値は29歳であったのに対し、検出可能なHIVプロウイルスDNAを持つ20人のHIV陽性者は54歳、検出されなかった10人は40歳であった。また、最初の HIV 陽性抗体検査からの期間の中央値はわずか 3 年でしたが、対照者の場合は中央値が 6 ～ 7 年でした。

これにより、IDRIS には 2 つのまったく異なるグループの人々が紹介されていたことがより明確になります。1 つは感染が異常に抑制されている大多数の HIV コントローラーであり、もう 1 つは何らかの理由で最初の抗体検査で陽性反応が出た少数の HIV 陰性者です。。

HIV コントローラーと HIV 陰性者の両方とも、CD4 数が高く、CD4:CD8 比は正常でした。コントローラーの場合、これは免疫システムで何が起こっているのかを知る手がかりとなります。 HIV に感染していない人は、通常、CD8 細胞 (ウイルス感染細胞を直接殺す) よりも CD4 細胞 (免疫系の他の部分を指示する) を 50% ～ 70% 多く持っています。ほとんどの HIV 感染者では、この比率は逆転しており、たとえ CD4 数が正常レベルに達したとしても、依然として CD4 細胞の数が CD8 細胞よりも少ない可能性があります。しかし、コントローラーはHIV陰性の人たちと同じCD4:CD8比を持っていました。

一部のコントローラーでは、免疫の過剰活性化の証拠が見られました。通常の CD4 カウント範囲は 300 ～ 1400 と広いです。しかし、検出可能なプロウイルス DNA を持つ 3 つのコントローラーでは、CD4 数がそれぞれ 1594、2446、2466 と非常に高かった。通常の CD8 カウントの範囲は 200 ～ 900 で、最も高い CD4 カウントを持つ 2 人は、非常に高い CD8 カウントも持っていました (偶然ですが、両方とも同じで 2531)。他の3人は、DNA陰性者の1人を含め、CD4、特にCD8の数値が正常値の上限に達していた。

これは、場合によってはコントローラーが特に強力かつ特異的な CD8 応答で HIV を管理しているという証拠をさらに強める可能性があります。これは完全に良いことではありません。エリート管理者は、炎症や免疫の過剰活性化に特徴的な他の症状を発症することがよくあります。また、コントローラーは、CD4 および CD8 細胞の CD25 および HLA 受容体活性の平均レベルが若干高かったが、これは統計的に有意ではなかった。

しかし、直感に反して、コントローラーは、炎症を示す3つのサイトカイン、TNF-α、MIP-1b、特にCRPのレベルもHIV陰性の人よりも低かった。 CRPの場合、DNA陰性のウイルス制御因子の平均レベルは、HIV陰性の人々の平均レベルのわずか30%でした。サイトカインを測定したのは 23 人だけだったので、これらの違いはいずれも統計的に有意ではありませんでしたが、コントローラー間の免疫反応の違いが非常に微妙である可能性があることを示しています。

「現時点ではメカニズムや重要性を推測するには数字が小さすぎると思います」とサラ・フィドラー氏は語った。彼女は、IDRIS では 2022 年と 2023 年にさらに 20 名ほどの参加者が参加しているため、時間の経過とともにさらに多くのデータが得られると期待していると付け加えました。

当初の血漿 HIV RNA およびプロウイルス DNA 検査で陰性だった人の場合、その人がさらに一歩進んで、永久寛解、つまり機能的治癒を達成する稀な人々の一人になれるかもしれないという希望が常にあります。ただし、これはまだ誰にも起こっていません。

初期のウイルス制御者 30 人のうち、2 人は両方とも DNA 陽性であり、ウイルス学的制御を失いました。彼らは、最初のIDRIS評価からそれぞれ2か月後と1年後に、7405と802のウイルス量を発症し、ARTを開始した。別の2人（うち1人はDNA陰性）は、ウイルス量が検出できないにもかかわらず、とにかくARTを開始することを選択した。

残りの26人のうち、20人は今後4年間の追跡調査に出席し、血漿RNAおよびプロウイルスDNAレベルの検査を続けた。 11人が「分子状態」を切り替えた。 2人はRNAとDNA陽性から陰性に切り替わり、「例外的なエリート管制官」となった。彼らはこれを迅速に行い、最初に発見されてから2か月後には測定可能なDNAが存在しなかった（ただし、これらの複雑な検査には常に誤差の範囲があり、偽陽性と偽陰性の結果が生じる可能性があることを覚えておく価値がある）。

しかし、最初はRNA陰性およびDNA陰性だった10人のうち9人が陽性に転じた。全員でプロウイルスDNAが検出され、1人を除く全員で血漿RNAが低レベル(2～11コピー)で検出された。最初の陰性アッセイ結果と陽性結果の間の間隔は、1 か月から 27 か月の範囲でした。これにより、RNA と DNA がずっと陰性だった人が 1 名残ります。

サラ・フィドラー氏は、「プロウイルス DNA の測定に使用されるアッセイは、おそらく検出限界付近で機能する研究用検査である。したがって、陽性から陰性、またはその逆の変動はそれほど重要ではないかもしれない。プロウイルス DNA の検出が、何も検出されていないことを示していることに同意する」と述べた。「研究参加者のうちの8人はHIVを『治癒』しているが、これらの人々は優れた長期にわたる自然発生的ウイルス制御の代表者である。また、我々は全DNAのみを測定している。我々のアッセイでは、欠陥のあるDNAと無傷のDNAを区別することはできない。」

これらの患者に対する調査はまだ停止していません。計画されている他の検査の中でも、IDRIS はハーバード大学のグループと協力しており、このグループは全ゲノム配列決定を実施し、コントローラーがさまざまな領域に HIV DNA を組み込んでいる可能性があることを特定しました。 IDRIS の研究の重要性は、彼らが HIV の別の機能的な治療法を発見したことではなく、エリート管理者の研究集団が英国でついに開始されたことです。

カーン M ら。血清学と分子診断アッセイの組み合わせを使用した、英国の全国臨床サービスに参加している稀な自然発症ヒト免疫不全ウイルスのウイルス制御因子の特性評価。オープンフォーラム感染症 10(5)、2023 年 5 月 (オープンアクセス)。

https://doi.org/10.1093/ofid/ofad108

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